Basi neurobiologiche della dipendenza da nicotina

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Al contrario, una riduzione del tono DA si associa a disforia ed inibizione motoria. L'associazione di queste variazioni neurochimiche con gli stimoli ambientali potrebbe conferire ad essi proprietà incentivanti o disincentivanti l'apprendimento, rispettivamente, in rapporto al livello alto o basso del tono dopaminergico mesolimbico. Comunque, un forte blocco della trasmissione DA impedisce non solo gli effetti positivi ma anche quelli negativi sull'apprendimento e sulla motivazione, anche per farmaci come i K-agonisti oppioidi, che riducono la trasmissione dopaminergica mesolimbica. (17-39)

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L'abuso di sostanze in prospettiva neurobiologica

L'assunzione di cibo, i comportamenti sessuali e materni sono diretti verso obiettivi essenziali per la sopravvivenza dell'individuo e della specie. La selezione naturale ha assicurato la sopravvivenza degli organismi che esibivano questi comportamenti associati a potenti proprietà di ricompensa. Gli stimoli ed i comportamenti naturalmente gratificanti presentano due componenti distinguibili: una componente preparatoria incentivante ed una componente consumatoria. L'aspetto incentivante degli stimoli naturalmente gratificanti è dato dalle loro proprietà sensoriali specifiche (odore, sapore, forma, temperatura) che li identifica (seno materno). D'altronde, la componente consumatoria degli stimoli e dei componenti naturalmente gratificanti coinvolge gli effetti metabolici e fisiologici, del contatto e dell'interazione, con la fonte di stimolo compensante.

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Ognuna di queste componenti è piacevole ed elicita uno stato emotivo positivo (gratificazione) ma entrambi risultano necessari agli stimoli naturali, per essere del tutto rinforzanti. La fase incentivante e preparatoria di tali stimoli si associa a cambiamenti ergotropi con aumento del livello di vigilanza, attivazione motoria, aumento del tono simpatico, catabolismo. La fase consumatoria si associa a cambiamenti trofotropi con sedazione, anabolismo ed aumento del tono parasimpatico. Le proprietà incentivanti risultano essenziali per l'apprendimento di una risposta comportamentale diretta ad approcciare gli stimoli naturalmente gratificanti. (40-42) Il tono dopaminergico mesolimbico sembra svolgere un importante ruolo in questo processo. Infatti, esso risulta direttamente coinvolto nell'aumento del livello di vigilanza e nell'attivazione motoria necessari al riconoscimento sensoriale ed all'approccio locomotorio allo stimolo naturalmente gratificante. Il tono DA risulta correlato direttamente alle capacità d’apprendimento operante cioè al riconoscimento ed all'approccio agli stimoli neutri associati (incentivi secondari) a quelli gratificanti naturalmente (incentivi primari).

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tono dopaminergico mesolimbico sembra svolgere un importante ruolo in questo processo. Infatti, esso risulta direttamente coinvolto nell'aumento del livello di vigilanza e nell'attivazione motoria necessari al riconoscimento sensoriale ed all'approccio locomotorio allo stimolo naturalmente gratificante. Il tono DA risulta correlato direttamente alle capacità d’apprendimento operante cioè al riconoscimento ed all'approccio agli stimoli neutri associati (incentivi secondari) a quelli gratificanti naturalmente (incentivi primari). (43-44) Il tono DA mesolimbico risulta, perciò, strettamente connesso alla componente preparatoria o d’approccio agli stimoli motivazionali, ma non alla componente consumatoria di tali comportamenti naturalmente rinforzanti, che sembra coinvolgere meccanismi neuro-biologici non solo dopaminergici, prevalentemente oppioidi.

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Le droghe d'abuso possono essere considerate, in questa prospettiva, come surrogati degli stimoli gratificanti naturali. Infatti, tali sostanze hanno proprietà rinforzanti e motivazionali che attivano comportamenti compulsivi di tipo appetitivo. Molte sostanze inducono, come gli stimoli naturalmente gratificanti, un aumento del tono dopaminergico mesolimbico con effetti attivanti i comportamenti d’approccio e consumo. Va sottolineato, comunque, che al contrario degli stimoli naturali, le cui caratteristiche sensoriali attivano il tono DA, nel caso della nicotina, tali caratteristiche sensoriali distintive risultano molto meno rilevanti. Perciò, la ricerca di nicotina dipende, più che per gli stimoli naturali, dall'apprendimento incentivante, cioè dalla capacità della sostanza d’indurre l'acquisizione di incentivi secondari che risulta essere in stretta relazione alle capacità d’aumentare direttamente il tono DA mesolimbico.

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La nicotina, gli oppiacei e l'etanolo sembrano mimare più completamente tanto gli aspetti incentivanti quanto quelli consumatori dei rinforzi naturali, per la loro capacità di stimolare il tono DA, ma anche d’attivare il sistema di gratificazione endopeptidergico. Al contrario gli psicostimolanti sembrano imitare soprattutto gli aspetti d’approccio, senza produrre gli aspetti consumatori propri degli stimoli naturalmente gratificanti.
In questa prospettiva, il craving, cioè il bisogno d’assumere compulsivamente nicotina, può essere considerato un comportamento rinforzato negativamente, teso ad evitare lo stress dell'astinenza. Al contrario, l'incapacità d’attivare gli aspetti consumatori del meccanismo neuro-biologico di gratificazione, propria dei farmaci psico-stimolanti, potrebbe rappresentare la ragione della tendenza all'escalation nell'abuso di queste sostanze, che può portare sino alla tossicità acuta ed alla morte. In animali resi dipendenti con somministrazioni ripetute di morfina, l'astinenza spontanea si traduce in una profonda e duratura (almeno sette giorni) riduzione del release di DA nel NAc, indice di uno stato di dipendenza dei neuroni dopaminergici mesolimbici.

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Una riduzione del release basale di DA a livello del NAc è stato osservato anche dopo sospensione di cocaina somministrata in cronico. (45-46) Questi risultati confermano l'ipotesi di una comune sintomatologia caratterizzata da disforia profonda, dopo sospensione di diverse sostanze d’abuso, secondaria alla depressione del tono dopaminergico con deficit funzionale del sistema mesolimbico di rinforzo e di modulazione dei comportamenti motivazionali. Poiché la riassunzione della sostanza d'abuso contrasta l'insorgere della disforia e degli effetti indotti dal ridotto tono dopaminergico mesolimbico sul piano emotivo e motorio, è ipotizzabile che tali meccanismi contribuiscano, con un meccanismo di rinforzo negativo, a mantenere la dipendenza patologica da sostanze.

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La dipendenza patologica da sostanze come stress ciclico

Con il termine “reazione da stress” in ambito scientifico si intende l’insieme delle risposte adattive, opposte dall’organismo a determinati stimoli ambientali (stressors) potenzialmente dannosi, con finalità omeostatiche. (47)
Lo stress può essere considerato un fattore importante nel mantenimento del ciclo d’assunzione in cronico di nicotina e delle sostanze d’abuso, tipico della maggior parte delle dipendenze da sostanze, soprattutto nella fase d’insorgenza di una sintomatologia astinenziale. (48) Tale ciclicità presenta almeno quattro componenti interconnesse funzionalmente ed in sequenza, che inducono e mantengono nel tempo la condizione di dipendenza:
1. la fase di craving, inteso come bisogno compulsivo d’assumere nicotina ed altre sostanze con aspetti appetitivi di ricerca della gratificazione connessa al successivo consumo;

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2. la fase d’assunzione della nicotina o di altra sostanza d’abuso, con tutti gli effetti gratificanti caratteristici indotti in acuto;
3. la fase d’ansia anticipatoria connessa alla fine dell’effetto gratificante indotto dalla sostanza, ma anche alle preoccupazioni ed aspettative negative per il timore dell’insorgere della successiva fase astinenziale;
4. la fase d’astinenza, con i tipici sintomi di malessere, specifici per la sostanza d’abuso, associati ad aspetti emotivi di tipo depressivo, quali: anedonia, apatia, disforia ed irritabilità.
La fase astinenziale, con le sue caratteristiche motivazionali avversive, induce rapidamente alla successiva fase, d’appetizione compulsiva, il craving per la sostanza d’abuso. Tali fenomeni assumono un andamento ciclico, spiraliforme se s’introduce la variabile tempo, da cui è ovviamente difficile uscire. (49-50)

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Gli effetti motivazionali dell’astinenza da sostanze possono coinvolgere i substrati neuronali ed i meccanismi neuro-farmacologici dello stesso sistema neurale implicato negli effetti di rinforzo positivo delle droghe d’abuso. Recenti studi hanno utilizzato la tecnica della auto-stimolazione intra-cranica, per misurare la soglia di gratificazione, durante il corso della dipendenza. Queste osservazioni hanno evidenziato che le soglie di gratificazione si sono alzate (cioè la gratificazione è diminuita) in seguito alla somministrazione in cronico di tutte le principali droghe d’abuso, inclusa la nicotina, gli oppiacei, gli psico-stimolanti e l’etanolo. Questi effetti, probabilmente, riflettono i cambiamenti indotti nell’attività del sistema meso-cortico-limbico implicato negli effetti di rinforzo positivo delle droghe d’abuso, con durate variabili in rapporto alle specifiche sostanze assunte ed alle loro dosi. (51-53) I meccanismi neuro-adattivi, che riflettono i cambiamenti indotti sulla soglia di gratificazione, possono essere i cambiamenti neurochimici, associati agli stessi neuro-trasmettitori implicati nella fase di rinforzo positivo acuto, indotto dalle droghe. (54) Esempi di questi eventi neuro-chimici, adattivi ed omeostatici, possono essere:

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la riduzione del tono dopaminergico e serotoninergico nel NAc durante la fase d’astinenza, così com’è possibile misurarlo mediante microdialisi in vivo; (52-55)
· l’aumento della sensitività dei recettori per gli oppiacei e dei relati meccanismi di trasduzione del segnale nel NAc, durante l’astinenza da oppiacei; (56)
· la riduzione del tono GABAergico con aumento della trasmissione glutammatergica durante l’astinenza da etanolo; (57-58)
· le differenti variazioni regionali di sensitività recettoriale nicotinica. (59)

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Un altro, non meno importante, meccanismo d’adattamento alla somministrazione ripetuta di droghe d’abuso, che potrebbe non essere direttamente coinvolto nei circuiti della gratificazione, è rappresentato dall’attivazione del sistema cerebro-pituitario di risposta allo stress. L’asse ipofisi-surrenalico è attivato negli umani durante la dipendenza da droghe e soprattutto nella fase d’astinenza, con alterazioni funzionali prolungate nel tempo, che possono persistere anche dopo aver tecnicamente superato la fase d’astinenza propriamente detta. (60) Il Corticotropin-Releasing Factor (CRF) sembra svolgere complesse funzioni di neuro-modulazione, a livello del SNC, anche fuori del classico asse ipofisi-surrenalico. Il CRF risulta attivato durante la fase acuta d’astinenza da cocaina, oppiacei, etanolo e tetra-idro-cannabinolo, probabilmente mediando alcuni aspetti comportamentali dello stress associato all’astinenza. (61) In particolare, i livelli extra-cellulari di CRF nella regione del nucleo centrale dell’amigdala risultano elevati durante l’astinenza da droghe d’abuso, quali etanolo, cocaina e tetra-idro-cannabinolo.

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In sintesi, diversi neuro-trasmettitori e neuro-modulatori risultano implicati negli effetti motivazionali ed astinenziali, indotti dalle droghe d’abuso. I livelli dopaminergici, endorfinergici, serotoninergici e GABAergici risultano ridotti in fase astinenziale, mentre i livelli intracerebrali del CRF, soprattutto a livello meso-cortico-limbico ed amigdaloideo, risultano elevati.

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Conclusioni e prospettive terapeutiche

La dipendenza da nicotina mima, in un certo senso, i meccanismi naturali di ricompensa possedendone tanto gli aspetti incentivanti quanto quelli consumatori. Il tono dopaminergico mesolimbico risulta coinvolto negli aspetti incentivanti della gratificazione da nicotina e, quindi, nella acquisizione e/o riacquisizione dei comportamenti tossicofili. Una volta acquisito, tale comportamento viene reiterato, non solo per le sue peculiarità incentivanti, ma anche per le proprietà consumatorie dell'assunzione di nicotina, che sembrano essere relativamente indipendenti dal tono dopaminergico mesolimbico. La dipendenza da nicotina è una condizione cronica, in cui il mantenimento dell'auto-somministrazione è legato all'insorgere di una risposta da stress secondaria all’astinenza, che presenta proprietà avversive, oltre che alle caratteristiche gratificanti del comportamento d’abuso. Il tono dopaminergico mesolimbico potrebbe essere coinvolto negli effetti avversivi della sospensione di nicotina nei soggetti dipendenti.

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Il fenomeno della dipendenza da fumo coinvolgerebbe, in altre parole, un meccanismo di rinforzo positivo gratificante dopaminergico, in fase appetitiva e consumatoria, nonché un rinforzo avversivo astinenziale, almeno parzialmente modulato dal tono dopaminergico mesolimbico. Interventi terapeutici, che sfruttano le conoscenze sin qui raggiunte, sulle peculiari caratteristiche dei meccanismi neuro-biologici di gratificazione e d’astinenza, sono stati proposti, di recente. Trattamenti farmacologici, che agiscono direttamente sul tono dopaminergico mesolimbico, ma anche sugli altri neuro-trasmettitori e neuro-modulatori, coinvolti nei meccanismi del craving e della motivazione, possono modificare, in senso terapeutico, non solo i fenomeni d’adattamento recettoriale, indotti dall'uso di nicotina, ma che il substrato neuro-biologico, che induce e/o facilita l'insorgere di una dipendenza da sostanze.