Basi neurobiologiche della dipendenza da nicotina

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Il seguente articolo è tratto da:http://www.salus.it/medicinadelledipende nze/fumo.html

L'articolo è parecchio lungo e consiglio di scaricarlo e leggerlo stampato. E' anche parecchio complicato, a meno che non siate neurobiologi, naturalmente
Alcune parti le ho omesse

SPERANZE ANDATE IN FUMO:
BASI NEUROBIOLOGICHE DELLA DIPENDENZA PATOLOGICA DA NICOTINA E NUOVE PROSPETTIVE TERAPEUTICHE
Vincenzo MANNA
Medico - Psicoterapeuta – Specialista in Neurologia e Psichiatria – Active Member of the New York Academy of Sciences.

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Sommario

Le sostanze d’abuso nell’uomo agiscono prevalentemente aumentando le concentrazioni sinaptiche di dopamina nel sistema meso-limbico.La nicotina, ma anche le amfetamine e la cocaina, aumentano le concentrazioni extracellulari di dopamina nel nucleo accumbens. La nicotina, inoltre, agisce sull’attività neuronale dopaminergica tubero-infundibolare. Questa sostanza modifica l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene, incrementando la trasmissione simpatica. In questo breve articolo di aggiornamento vengono passati in rassegna i meccanismi cellulari e molecolari della dipendenza da nicotina, con particolare attenzione alle nuove prospettive terapeutiche......

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Introduzione

"Un vuoto grande e niente per resistere all'enorme pressione che subito si produce attorno ad un vuoto", così, ne "La coscienza di Zeno", Italo Svevo fa descrivere al suo personaggio la vita senza sigarette per un accanito fumatore. Zeno non riuscirà mai a smettere di fumare anche se il proposito di farlo lo accompagnerà per tutta la vita, dai venti ai sessant'anni, riempiendo le sue giornate di buoni propositi e di "ultime sigarette", tanto più appaganti quanto più vicine a quel grande "vuoto", lasciato dallo loro assenza.
Smettere di fumare è l'azione più comune e frequente che un fumatore compia quotidianamente. Infatti, lo fa regolarmente dieci, venti o più volte al giorno, spegnendo l'ultima sigaretta fumata. In questo senso, l'importante non è smettere ma non ricominciare. In termini tecnici, non basta raggiungere l'astinenza, ma bisogna prevenire le ricadute. L'essenziale, cioè, non è creare il "vuoto" di Zeno, ma evitarne preventivamente la formazione o riempirlo tempestivamente di un ritrovato benessere. Soprattutto perchè ogni tentativo di disintossicazione crea un "vuoto" che può riempirsi di contenuti indesiderati ed indesiderabili.

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Zeno, ad esempio, riempie questo vuoto prima di cibo, quindi, di gelosia per la moglie, infine, su consiglio medico (sic!) di alcolici. Naturalmente, Zeno, come ogni vero tossicodipendente è interessato solo alla "sua" droga, guardando le altre con un atteggiamento di superiorità, se non di disprezzo. La minaccia di questo vuoto esistenziale, fagocitante, angosciante e buio, pieno di contenuti estranei e perturbanti, può essere un fuoco infernale ben più pericoloso del "suo" fumo. Così, Zeno ritorna alla sua tranquilla e rassicurante sigaretta. Che dire degli effetti del fumo sulla salute? Il concetto di salute è "fumoso" quanto quello di malattia. Così, Svevo conclude il suo romanzo: "A differenza delle altre malattie la vita è sempre mortale. Non sopporta cure..." Nella sua paradossale originalità Svevo pone un quesito con rara lucidità: la medicina, forse, può disintossicarci dalle sostanze, ma chi ci disintossicherà dalla vita ?

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Correlati neurobiologici delle dipendenze

Gli stimoli ambientali assumono valore motivazionale in rapporto alla loro capacità di indurre risposte specifiche, orientate omeostaticamente, nei sistemi biologici. Gli stimoli essenziali alla sopravvivenza dell’individuo innescano una complessa sequenza di risposte comportamentali dirette ad approcciare e prolungare il contatto con lo stimolo stesso, con caratteristiche gratificanti (stimoli appetitivi) oppure allontanare ed evitare lo stimolo, con caratteristiche spiacevoli o dolorose (stimoli avversivi). L’associazione temporale ripetuta (appaiamento) di uno stimolo neutro ad uno stimolo espressivo, sul piano motivazionale (appetitivo o avversivo) può indurre il trasferimento sullo stimolo neutro (condizionato) delle caratteristiche risposte comportamentali, elicitate dallo stimolo incondizionato (apprendimento).

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(1-2) Molti farmaci e sostanze d’abuso con effetti sul sistema nervoso centrale (SNC) hanno proprietà motivazionali. In appropriate condizioni sperimentali, la nicotina come gli analgesici, i narcotici, i barbiturici, gli psicostimolanti, l’etanolo e le benzodiazepine risultano essere dei rinforzi positivi, inducono, cioè, risposte appetitive che tendono a facilitare l’approccio ed a prolungare l’assunzione della sostanza vissuta come gratificante. Altre sostanze come il naloxone, la picrotossina, gli antagonisti dei recettori K per gli oppiacei inducono risposte avversive, comportandosi come rinforzi negativi. (3-4) La definizione di dipendenza patologica da sostanze enfatizza due importanti fenomeni: una compulsione ad assumere la sostanza (craving) con perdita del controllo a limitarne l’uso ed una caratteristica sindrome d’astinenza, che insorge, con sintomi e segni fisici e motivazionali di malessere, quando la sostanza viene sospesa.(5) )

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La ricerca dei correlati neuro-biologici sottesi a tali fenomeni clinici, su modelli sperimentali, è stata focalizzata, perciò, tanto sugli effetti acuti, di rinforzo positivo, cioè gratificanti, delle sostanze, quanto sugli effetti della sospensione di tali sostanze, dopo assunzione prolungata nel tempo. In questa prospettiva le proprietà gratificanti della nicotina e delle altre sostanze psicoattive dopo somministrazione in acuto possono essere inquadrate nel costrutto teorico delle azioni di rinforzo positivo delle droghe, mentre le proprietà motivazionali dell’astinenza possono essere considerate alla stregua di rinforzi negativi alla sospensione delle droghe d’abuso. (6-7

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Dopamina e motivazione all’uso di droghe

Recenti studi hanno evidenziato un ruolo di rilievo svolto dal sistema dopaminergico mesolimbico, cioè dai neuroni dopaminergici posti nell’area ventro-tegmentale (VTA) con proiezioni prevalenti a livello del nucleo accumbens, nella dipendenza e nell’assuefazione da nicotina ed altre sostanze d’abuso. (8-9) Il Nucleo Accumbens (NAc) funzionalmente integrato nelle circuitazioni limbiche ed extra-piramidali, sembra svolgere un ruolo critico nel mediare non solo gli effetti di rinforzo positivo acuto (gratificazione) delle droghe d’abuso, ma potrebbe essere coinvolto negli aspetti motivazionali della sospensione dopo assunzione in cronico, quindi nel rinforzo negativo (punizione) proprio del fenomeno astinenziale. Numerose evidenze scientifiche hanno recentemente dimostrato il coinvolgimento della Dopamina (DA) nel determinare le proprietà motivazionali delle sostanze attive a livello del SNC. (10-11) Gli psicostimolanti come le amfetamine e la cocaina, aumentano il tono dopaminergico stimolandone il rilascio sinaptico (release) e/o bloccandone la ricaptazione neuronale (reuptake).

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Diversi studi neuro-farmacologici hanno indicato che le caratteristiche di rinforzo positivo della cocaina sono bloccate dalla somministrazione d’antagonisti dei recettori dopaminergici D1. (12) Effetti analoghi possono essere ottenuti con antagonisti D2 solo a dosaggi elevati. In particolare, gli effetti di rinforzo positivo dopo somministrazione in acuto di cocaina sembrano dipendere dal release sinaptico di DA a livello del NAc. Lesioni neuro-chimiche della VTA e/o del NAc bloccano la tendenza all’auto-somministrazione di cocaina, d’oppioidi e d’amfetamine. (13-14) La maggior parte delle droghe d’abuso, quando somministrate sistematicamente, in animali da esperimento, aumento i livelli di DA a livello del NAc. Quest’azione acuta caratteristica delle droghe d’abuso sul sistema mesolimbico dopaminergico è stata considerata contribuire significativamente alle proprietà di rinforzo positivo di queste sostanze ed ha suggerito che la VTA ed il NAc rappresentano strutture neuronali coinvolte in un comune meccanismo di ricompensa.

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Le droghe d’abuso hanno anche profondi e complessi effetti sulle funzioni cerebrali dopo assunzione in cronico. Numerose evidenze scientifiche confermano che l’uso prolungato d’oppioidi e psicostimolanti aumenta il bisogno compulsivo (craving) di assumere droghe. (15-16) Inoltre, l’esposizione ripetuta a queste droghe induce fenomeni d’adattamento neurale che sono alla base dei fenomeni di tolleranza, dipendenza ed astinenza. Anche queste azioni dopo assunzione in cronico di droghe sembrano essere mediate almeno in parte, dal sistema mesolimbico dopaminergico e, in particolare, dalla via VTA-NAc. (17)

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Effetti della nicotina sul sistema nervoso centrale

Le azioni della nicotina sul cervello sono mediate da specifici recettori colinergici, detti appunto nicotinici. (18-19) L’azione gratificante della nicotina sembra essere correlata, come per le altre sostanze d’abuso, alla sua azione sul sistema mesolimbico, con l’attivazione delle vie dopaminergiche. (20) La nicotina inibisce il reuptake di dopamina. (21)
La somministrazione acuta di nicotina produce un significativo incremento dei livelli plasmatici di ACTH e cortisolo, nonché un aumento transitorio dei livelli di beta-endorfine. (22-23) La nicotina agisce, attraverso i recettori colinergici, modulando la risposta delle catecolamine. (24) Infatti, la nicotina induce una risposta noradrenergica. (25-26) Il blocco dei recettori colinergici, a sua volta, induce una riduzione dei livelli di noradrenalina e di ACTH. (27) L’esposizione cronica alla nicotina può essere uno stimolo potente per la secrezione di CRF e di ACTH con l’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. (27) La nicotina sembrerebbe avere un’azione sulle endorfine con effetti di stimolo ad alte dosi e di inibizione a basse dosi.

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La somministrazione acuta di nicotina risulta incrementare i livelli di prolattina. Infatti, il sistema colinergico stimolato dalla nicotina sembra indurre un’attivazione oppioide capace a sua volta di inibire il sistema ipotalamo-ipofisario, che inibisce l’increzione di prolattina. (28-29) All’opposto l’assunzione cronica di nicotina comporterebbe una riduzione dei livelli di prolattina. (30)
Gli effetti in acuto della nicotina sono caratterizzati da una iperincrezione di LH e PRL, mentre una esposizione intermittente al fumo di sigaretta provoca una inibizione di PRL, LH e TSH con un prolungato incremento della increzione di corticosterone. (31) La ridotta fertilità segnalata nei forti fumatori può essere legata agli effetti della nicotina sui recettori colinergici, presenti sui neuroni dopaminergici tubero-infundibolari, che controllano l’increzione di LHRH. (31) Nei fumatori di tabacco sono stati evidenziati, infatti, una riduzione della produzione di estrogeni nella femmina (32) e la riduzione del numero di spermatozoi con normale morfologia nei maschi. (33)

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La nicotina risulta indurre un significativo release di vasopressina, dopo somministrazione acuta. (35)
Il sistema immunitario, secondo alcuni Autori, sembra essere influenzato dall’esposizione alla nicotina (36) con un aumento dell’attività dei “natural killer” dopo sospensione della nicotina. Non è stata, comunque, dimostrata una vera e propria attività immunosoppressiva della nicotina nell’uomo.

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Basi biochimiche delle dipendenze patologiche da sostanze

Numerosi studi hanno dimostrato che le sostanze con proprietà gratificanti, come nicotina, morfina, metadone, fentanile, fenciclidina, aumentano la concentrazione intrasinaptica di DA soprattutto a livello del NAc. (37-38) Questo effetto è comune anche agli psicostimolanti classici come cocaina ed amfetamine. Studi d’elettro-fisiologia confermano un'azione prevalentemente mesolimbica delle droghe d'abuso. La somministrazione sistemica di nicotina, morfina o etanolo stimola soprattutto l'attività dei neuroni dopaminergici dell'area A10 rispetto all'area A9. Poiché il NAc è innervato principalmente dai neuroni dopaminergici provenienti dall'area A10 VTA, mentre il nucleo caudato dorsale viene raggiunto da neuroni provenienti dall'area A9, gli effetti differenti esercitati da morfina, etanolo e nicotina sul release di DA, in vivo, sono direttamente correlati ad una diversa sensibilità ai loro effetti stimolanti del sistema mesolimbico rispetto a quello dopaminergico nigro-striatale. Il tono dopaminergico nigro-striatale è strettamente relato all'attività motoria, in particolare a quella extra-piramidale.

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Sulla base di svariate evidenze sperimentali è ipotizzabile che la motivazione, cioè l'attività motoria finalizzata, possa essere relata a variazioni della trasmissione DA nel sistema mesolimbico. In particolare, la stimolazione DA mesolimbica avrebbe azione gratificante, mentre l'inibizione DA avrebbe azione avversiva. La nicotina, gli analgesici narcotici, l'etanolo, le amfetamine e la cocaina svolgono azioni stimolanti a livello motorio con effetti motivazionali positivi, che vengono severamente inibiti dai bloccanti recettoriali D1. (12) I farmaci, bloccanti i recettori D1 sono in grado d’inibire tanto gli effetti motivazionali positivi (approccio+appetizio ne) quanto quelli avversivi indotti da farmaci come naloxone, litio, picrotossina ed agonisti oppioidi dei recettori K. Poiché queste ultime sostanze interagiscono blandamente e/o non modificano direttamente il tono dopaminergico mesolimbico è ipotizzabile che la DA eserciti un ruolo permissivo sui meccanismi di controllo motivazionale non solo dopaminergici. Il tono dopaminergico potrebbe, perciò, modulare tanto l'attività motoria che il tono dell'umore e la motivazione. In particolare, un aumento del tono DA a livello mesolimbico si esprime con uno stato dell'umore positivo, subeuforico nell'uomo ed un aumento dell'attività motoria nell'animale da esperimento.